《笔仙大战贞子2》讲述了美术学院学生夏柚（奚美丽饰），在与“姐妹团”佩洁（朱娅饰）、小依（王宇凝饰）、雯雯（林奕婧饰）聚会时候玩起了通灵游戏，阴差阳错之下招致了贞子的出现，伴随而来的还有噩梦和杀戮。被逼无奈之下，姐妹团决定召唤笔仙，一场中日鬼王之间的恶战再次掀起。
一名男子在郊区一间空荡荡的房子里醒来，没有记忆，手臂上沾着血迹。当他疯狂地洗掉血迹时，他发现那不是他的。他在房子周围发现了一些便利贴，上面写着:“不要呆在这个房间里。”“别出去。”“别下楼。”他感到困惑，试图追踪这些神秘的信息，最终发现了两件事。他与母亲和女儿的记忆有某种联系，还有住在这所郊区房子里的恶魔。当他越来越接近解开他为什么在那里的谜团时，恶魔变得越来越强大，考验着他的生存意志。
处死朱由桦的当天，朱由桦离奇失踪，梅儿和兰心都因此受到责罚。兰心不顾太子反对，执意要将朱由桦送还给三皇子，却发现马车上的孩子竟然不翼而飞。兰心和太子感情出现嫌隙，梅儿和金碧瑶使出浑身解数争得太子宠爱。太子和万历等人到郊外狩猎，有人暗杀太子，梅儿为太子挡下一箭，生命垂危，太子深受感动，认为欠梅儿太多。上官鸿业调查太子行刺事件，却发现幕后的真凶并不是众人猜想的三皇子，而是梅儿。梅儿册封当天，郑贵妃揭出了梅儿乃娼妓之女的秘密，让梅儿不能受封。郑贵妃趁势发动自己的亲信弹劾上官鸿业，兰心救父心切，却误会太子，两人再次不欢而散。失踪多日的朱由桦突然出现在兰心房中，将朱由桦放入篮子中带入宫去，却被梅儿换成了旋儿，兰心带“朱由桦，”进宫，巧遇为上官鸿业来求情的太子，太子再次产生了误会。在王恭妃和郑贵妃的逼迫下，太子提剑杀死了璇儿 ，等知道时璇儿已经没有了呼吸。兰心伤心欲绝。兰心带幸存的朱由桦离去，太子策马追去，却寻不见踪影了。皇上以太子妃一位不可久缺为由，册封大学士王中泽之女王氏为太子妃。
在三联帮有杰出表现的山鸡（陈小春 饰）即将迎娶日本帮派山田组的头目草刈一雄（千叶真一 饰）的女儿菜菜子（安雅 饰）。身为好友的陈浩南（郑伊健 饰）及一众香港的黑帮头目也到日本出席了山鸡的婚礼。 三联帮帮主的儿子雷复轰是个有能之士，对父亲的帮派事业毫无兴趣。山鸡成了他心中继承位置的最佳人选，却遭到了同是帮内头目的忠勇伯的反对，他决意要与山鸡争取帮主的地位。两人明争暗斗，忠勇伯这时被袭击了，他认定山鸡指使了人攻击他。俩人再次因为有关政府的方案而互相对立，帮派内讧。 山鸡除了事业上的不如意，妻子菜菜子更被父亲手下强奸了。山鸡正处在水深火热之中，陈浩南前往台湾助山鸡一臂之力，雷复轰却为了帮内团结要把让忠勇伯当帮主。忠勇伯竟在这个时候被杀了，山鸡再次被嫌疑……
20世纪五六十年代，慌乱的少女克莉丝汀（艾伯·赫德 Amber Heard 饰）奔走在旷野之上，她点燃了附近的农舍，不过最后还是被警察抓去，继而送进了北湾精神病院。由于克莉丝汀极具攻击性，因此她被安排进了特殊病房，在这里她的自由受到限制，能见到的除了冷冰冰的医生护士，便是隔壁的女孩艾米莉（玛米艾·古默 Mamie Gummer 饰）、柔伊（劳拉·雷赫 Laura-Leigh 饰）、艾瑞丝（琳德赛·方赛卡 Lyndsy Fonseca 饰）等人。 从女孩们的口中，克莉丝汀得知神秘的斯金格医生（杰拉德·哈瑞斯 Jared Harris 饰）似乎一直在女孩们的身上做某项实验，与此同时，仿佛有一个恐怖的恶灵逡巡在精神病院内，时刻准备夺取女孩们的性命……
