托马斯的妹妹在一次事故中神秘死去，而妹妹的死亡很可能与他们过世父亲参加的一项秘密军事研究有关。托马斯随即展开了调查，不料却让自己和家人都陷入了极大的危险之中。一伙不明身份的人开始对他们展开了天罗地网式的监察。
数年前，到凤鸣村经营米铺的刘锦、沈秀秀二人将生意做得风生水起；就在刘锦迎娶沈秀秀当晚，三名醉酒村民竟然将沈秀秀轮奸、将赶来的刘锦活活打死，随后为了防止恶性外露，竟然一把火将整间米铺烧掉，造成意外失火的样子。随后不久，村里陆续有男丁离奇死去，且死时都被穿上了凤冠霞帔；村里人开始恐慌，认是沈秀秀回来索命，于是纷纷想要逃离；但也都接连遇难。此后，凤鸣村就成了一个村里人不敢出、外人不敢进的地方……为寻找失踪已久的姐姐，初七来到凤鸣村，却意外发现了凤鸣村的另一个秘密……
一晚，在开往蒙特利尔的路上，马丁·德朗布尔（乔治·巴克 George Baker饰）邂逅了年轻美丽的女孩帕特里夏·斯坦利（卡罗尔·格雷 Carole Gray饰），两人迅速坠入爱河。初见帕特里夏时，她身上只穿着内衣，面露惊色的一路狂奔。她没有告诉马丁自己刚从精神病院逃跑的秘密，而马丁同样隐藏了一个惊天秘密：他和他的父亲亨利·德朗布尔（布莱恩·唐莱维 Brian Donlevy饰）正在进行一项疯狂而激进的实验。他们正在研制一台能够将物体传输到另一个地方的机器。与此同时，马丁身体里隐性的苍蝇基因正在苦苦折磨着他。 《变蝇人的诅咒》是1958年的《变蝇人》和1959年的《变蝇人回归》的终结篇。区别于之前两部系列影片，本部电影在英国摄制完成。然而，这部多年罕见的电影，是“变蝇人”系列电影中唯一一部没有录像带或光盘发布的版本，甚至没有在国内首映。直到2007年，它终于首映并与其他原系列电影一起发行出售。
在那场悲剧发生25年后，一个年轻的少年发现了属于他祖父的神秘盒子……
