《京城81号2》取材自东方四大鬼宅之首的京城81号地宫真实故事。 民国末期，正逢乱世，京城军阀哗变，少帅张骘生（张智霖 饰）被逼迎娶大军阀之女纪金翠（钟欣潼 饰），随即府内怪事丛生，人心惶惶。不久后京城涌现大批“尸婴案”，一切矛头指向少帅原配夫人钮梦鹤（梅婷 饰），随后 钮梦鹤离奇失踪，一夜之间京城81号惨遭灭门，留下一座破败鬼宅。 百年后，文物修复师宋腾在修复古宅过程中挖出大量婴儿尸骨与诡异符咒，一桩桩血淋淋的旧事似乎要将所有人拉进深渊，前世今生的恩怨情仇都一一浮现，而地宫冤魂鬼门索命的故事也就此拉开……
孟加拉（陈百祥 饰）和罗拔（陈山河 饰）是公司里的新人，简天伟因为老板提拔自己的女儿简美芝（郭秀云 饰）为总经理而深感不满，于是请来了各路牛鬼蛇神将公司上下搅得一团糟。孟加拉暗恋着简美芝，而罗拔亦喜欢着女职员叶灵（邱淑贞 饰），两人为了爱人心甘情愿的留了下来。 公司主任请来了两位法师，教大家斩妖除魔之术以对付公司里的恶鬼，就这样，一行人开始了训练。为了整顿训练营内的风气，两位法师命令男女学员分开训练，如有过界则会变马变鸡。然而，血气方刚的年轻人们哪里能够自控？经过重重的努力，孟加拉等人终于打败了公司内的恶鬼，哪知道心有不甘的简天伟请来了法力更加高强的女妖助阵。
1958年，水晶湖营地发生一起两人死亡的命案，而这只是陆续发生在水晶湖旁的一系列凶案和怪事之一，多年以来，附近居民视营地为不祥之地，有意无意敬而远之。水晶湖营地的老板史蒂夫为重整营地，雇佣六名辅导员一起将营地翻新，爱丽丝、杰克（凯文•贝肯 Kevin Bacon 饰）等六人性格活跃，不时用恶作剧缓解无聊的营地生活。另一方面，厨师安妮奔赴营地而来，却在临近村落受到了“疯子”劳夫的警告，结果安妮未到营地，便被害死在路上。水晶湖营地的怪事频现，蛇和劳夫先后拜访辅导员们，为当地的传言更增添了注脚。当夜大雨倾盆，各行其是的辅导员们先后被杀害，而凶手，就潜藏在他们的周围。
