超级病毒“金美拉”和抗生素在运送途中，被恐怖组织头目Sean Ambrose（ Dougray Scott 饰）盗走，Ethan Hunt（Tom Cruise 饰）率领他的IMF小组接受中情局的任务，找回病毒。 这次，Ethan Hunt找到了女飞贼Nyah Nordoff-Hall（Thandie Newton 饰）搭档，后者是Sean Ambrose的前女友。Ethan Hunt在获取Nyah信任的同时，二人也暗生情愫。 但是，为了完成任务，Ethan Hunt不得不安排Nyah回到Sean Ambrose身边卧底。 Nyah终于打探出病毒所在的药厂，接获情报的Ethan Hunt前往药厂准备销毁病毒；另一边，Sean Ambrose已经察觉出了Nyah回到自己身边的真正目的，组织人马在药厂等待Ethan Hunt自投罗网。 激烈的搏斗中，Nyah为了帮助Ethan Hunt完成任务，将病毒注入了自己体内，只有在20个小时之内将抗生素注入Nyah体内，才能挽救她的性命，Ethan Hunt又将面临不可能的任务。
海湾战争后，美国于1992年在伊拉克的南方守望行动中遭遇胡巴尔群楼爆炸攻击，美军将嫌疑组织首领绑架至美秘密调查。FBI探员安东尼•哈勃德（丹泽尔•华盛顿 Denzel Washington 饰）及阿拉伯语搭档弗兰克（托尼•夏尔赫布 Tony Shalhoub 饰）负责调查纽约巴士自杀炸弹恐怖袭击过程中收到神秘讯息“放人”。CIA特工伊莉斯（安妮特•贝宁 Annette Bening 饰）坚称为恐怖分子办理学生签证入美的阿拉伯人萨米尔（塞米•鲍亚吉拉 Sami Bouajila）是自己重要线人，却不肯透露其他信息。随着恐怖袭击的升级，将军威廉姆•得弗罗（布鲁斯•威利斯 Bruce Willis 饰）奉总统之名进驻纽约对布鲁克林区实施军管，将所有青壮年阿拉伯人收监待审。军方对人权与民主的践踏激起纽约市民的强烈反感，示威游行与下一波恐怖活动的威胁让所有人进退两难……
