小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
故事发生在贵族私立学校斯特拉女子学院高中部内，雾岛莲都（牧野由依 配音）是刚刚进入学校就读的新生，对贵族学校之中优雅而又高贵的生活充满了憧憬，并且立志要加入充满了艺术气氛的美术部。然而，直到加入了美术部之后，莲都才得知，美术部和艺术根本就没有半点关系，而是一个利用BB枪和野战的形式来维护校园内部稳定和安全的“特别处置团体”。 除了莲都外，个性大大咧咧不拘小节的鹿岛园罗（泽城美雪 配音）、率真耿直的初濑卡莉娜（茅野爱衣 配音）、沉稳优雅聪慧过人的陆奥穗香（斋藤千和 配音）等人都是社团中的成员。
