《玉氏南征记》讲述了一个性格急躁的男人与一个做事谨慎小心的女人之间的有趣故事，将接档《安托万夫人》（又名《Madame Antoine》）。
乡村男孩智贤搬到首尔学习。与此同时，年长的宰元回到了同一所大学。他们开始对彼此产生了好奇心。但当智贤加入宰元参加的同一个冲浪俱乐部时，事情开始升级了。
女大学生南多情（金素恩 饰）的家境并不富裕，父亲更是因为负债累累无力偿还而选择了抛弃女儿远走高飞。然而，南多情的个性生来善良而单纯，总是轻易无条件的相信她人，想不到这样的性格竟让将她在姜道荣（申盛禄饰）的设计之下卷入了一个万劫不复的欺诈游戏之中。 尽管赢得游戏能够给南多情带来一大笔赏金，但一旦失败，却亦是要背负巨额债务。少不经事的南多情在游戏刚开始便败在了曾经德高望重的老师手上，无奈之下，她找到了刚刚出狱的天才诈骗师夏宇振（李尚允 饰），希望它能够帮助自己扳回一城。见识到了南多情的单纯和执着，实在无法对此坐视不管的夏宇振加入了游戏。
