该剧由两个女主角：生长在台湾本土中医世家的李念念，工作上面临瓶颈，爱情也出现了问题，为了改变现状，她决定去美国追寻自己的未婚夫；生长在旧金山的电脑工程师Jo,她有一个已经谈婚论嫁的男友，看起来生活一帆风顺，却产生了逃离目前生活的念头，决定回到陌生的台北，寻找父亲记忆里的故乡。两个女孩在台北巧遇，一个微醺的夜晚，两个人决定交换住所三个月，各自开启一段不同的生活。 两个女孩选择离开生长的地方，到一个陌生的城市，一个追爱，一个逃爱，各自上演不同版本的双城故事。从台北来到旧金山的李念念，从小生活在父母的羽翼下，到了旧金山却要一个人重新开始。自己找工作、克服生活上的柴米油盐，她和未婚夫的感情最终还是没能挽回，但认识了一群患难与共的朋友：个性古怪、声称曾在好莱坞发展过的房东汤马森太太、从北京来的中医钱教授、快言快语的华人女租客 Wendy 及新的浪漫对象—知名亚裔主厨Ryan。
罗雨侬（林心如 饰）和苏庆仪（杨谨华 饰）的故事在她们还是女孩的时候就已经开始了。生长背景与个性天差地别的两人，命运却将她们紧紧绑在一起 她们合力顶下一间在林森北路条通的酒店“光”。 原本以为这家店将会承载她们人生最华美的灿烂时光，无奈一个叫江瀚的男子出现，打乱了她们原本的生命轨迹 。
王府的格格雪珂（刘雪华 饰）与下人亚蒙私奔，茫茫雪夜，这对恋人以天地为证结成夫妇。然而王府追兵很快到来把二人捉了回去，为求保住亚蒙性命，雪珂以死相逼，无奈，亚蒙被发配充军新疆，而已有身孕的雪珂诞下女儿后即被安排嫁给父亲世交的儿子罗志刚。 新婚之夜，雪珂冒险把一切事实都告诉了至刚，她相信他是个懂得爱情的人。然而婚前早就爱慕雪珂已久的他无论如何也不能接受这个事实。新婚之夜雪珂自断手指以求保住清白，年轻的至刚被这个事实和雪珂对亚蒙的爱所震撼，嫉妒冲昏了他的头脑，三天后他还是把雪珂占为己有。 雪珂的苦日子开始了，此后至刚娶妾生子，但内心一直痛苦于未能得到雪珂的心。雪珂但求安稳度日，然而当她发现新到府上来的小丫头竟是自己的亲生女儿，且亚蒙又从新疆回来寻找她企图带她离开时，雪珂的生活再起波澜。
宋杰修（张孝全 饰）是一名业界顶级的室内设计师，因为向明星女友唐艾薇（许玮宁 饰）求婚失败而到酒吧买醉。不想遇上了同样因为被男友任以翔（王传一 饰）背叛而失落的来到酒吧消愁的餐厅领班林晓如（杨丞琳 饰）。同样因为心情低落而买醉的二人一拍即合，互诉衷肠，却在酒醉后干了一系列让他们酒醒后后悔不迭的疯狂事情——莫名其妙的注册结婚公布于众。然而知道这个消息后唐艾薇却请求男友保持这段婚姻三个月来保护她的明星事业，并答应三个月后公开与宋杰修的情侣关系。宋杰修不得不以一百万的高薪来请求林晓如答应假扮自己的老婆三个月。为了自己开餐厅的梦想，林晓如开始了与这个和自己争吵不断，生活差距巨大的男人宋杰修假扮夫妇的生活。该片为台湾偶像剧《命中注定我爱你》三部曲之二
